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背景

吡唑酮是重要的N-雜環化合物，具有多種藥物活性。它們不僅可用作抗癌藥、消炎藥，還可用作殺蟲劑、除草劑。此外，吡唑酮還是不同金屬離子和染料的優良螯合劑和萃取劑。因此，高效合成吡唑酮對藥物化學和農學領域都極具吸引力和意義。

這里介紹4-芐叉基-吡唑-5-酮衍生物的一種兩步連續流快速合成方法。

該過程包括芳香肼/β-酮酯的環化以及隨后與芳香醛的Knoevenagel縮合反應，無需分離中間體，總停留時間縮短至不到2分鐘。同時，以中等至優異的產率拓展了15個產物。

圖1：4芐亞甲基-吡唑-5-酮衍生物的合成

反應步驟

通常，4-芐叉基-吡唑-5-酮衍生物（V）的制備分為兩步：芳基肼（I）和β酮酯（II）的環化以及1-芳基-吡唑-5-酮（III）和醛（IV）的Knoevenagel縮合，（圖1）。最近，一些新的方法如微波輻射、超聲輔助、固態、離子液體介導、微反應器強化等已被用于促進該轉化。然而，反應速率低、產率低、選擇性低以及使用有毒溶劑或昂貴催化劑等問題仍然存在，阻礙了其進一步發展。

步驟一：連續流環化反應

圖2：由Ia和II合成化合物IIIa

連續流環化設備由兩臺蠕動泵（P1、P2）組成，它們通過T型接頭（內徑1毫米，SS316）連接。接頭管線連接到線圈（內徑1.5毫米，SS316），線圈浸入恒溫控制的油浴中。然后用裝有適量冰水的容器收集流。固體立即沉淀，收集并通過色譜柱純化，得到所需產物（IIIa）。研究發現反應速率隨溫度的升高而增加，當反應使用高沸點乙二醇作為溶劑，反應溫度達到160°C時，反應僅需要不到1分鐘即可完成，產物IIIa的分離產率超過99％。

步驟二：連續流Knoevenagel縮合反應

圖 3：由 IIIa 和 IV1 合成化合物 Va,1

Knoevenagel縮合反應裝置與第一步相同。將第一步直接制備的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮（IIIa）的乙二醇溶液和吲哚-3-甲醛溶液（IV1，0.2 M）分別用兩臺泵泵入反應器。調節流速以保持相同的摩爾流速比?；旌衔镌诜磻苤型Ａ粢欢螘r間后，流過出口，收集流束進行分析。為了簡化優化過程并探索兩步連續流動程序的可能性，我們將環化步驟相同的條件直接應用于縮合反應。幸運的是，在這些條件下僅需1分鐘即可完成反應，產物Va,1的分離產率約為98％（圖3）。

連續流環化和縮合串聯

圖 4：兩步連續流合成裝置（A為0.2 M苯肼乙二醇溶液，B為0.2 M乙酰乙酸甲酯乙二醇溶液，C為0.2 M吲哚-3-甲醛乙二醇溶液）

如圖4所示，溶液A和溶液B分別由P1和P2同時泵入管I，停留時間為1min，然后將生成的溶液和吲哚-3-甲醛（IV1）溶液同時流入管II，三者摩爾流速比為1:1:1。再停留1min后，混合物流入盛有適量冰水的容器中。固體立即析出，收集得到粗產品。再經柱層析純化得到目標化合物Va1，分離收率為96%。至此，建立了一種連續、高效、無催化劑的兩步合成Va,1的流程。

為了驗證該反應的通用性和對不同底物的適用性，還研究了一系列芳香肼和芳香醛，如表1所示，分離產率大多高于90%，表明該反應具有良好的通用性。

表 1：Va-f,1–10在連續流反應器中的合成

間歇和連續流程序的比較

圖5：批次間歇反應對比

為了比較間歇反應和流動反應，作者也以間歇方式合成了目標化合物Va,1（圖5），采用與流動系統類似的條件（分別將0.2 M苯肼乙二醇溶液和0.2 M乙酰乙酸甲酯溶液加熱至160 °C，然后迅速倒入燒瓶中，攪拌1分鐘，然后倒入0.5 M吲哚-3-甲醛溶液，再攪拌1分鐘，然后將燒瓶放入冰水中并向反應器中加入冰以淬滅反應）。在1 mmol苯肼規模下，間歇和流動的分離產率基本相同。在10 mmol苯肼規模下，間歇反應中I-1的產率略有下降（分離產率為95％），并發現了腙等副產物。它們主要來自未環化的中間體和未反應的肼與加入的醛的反應。在100 mmol苯肼規模下，出現了更多在流動反應中幾乎未發現的副產物（總共超過10%）。因此比較可以看出，由于反應參數控制精確，傳質傳熱良好，流動方式下反應得到改善，流動系統不產生放大效應。

參考文獻：

Yu J., Xu J., Li J. et al. A continuous-flow procedure for the synthesis of 4-Benzylidene-pyrazol-5-one derivatives [J]. Flow Chem. 2018, 8, 29-34. https://doi.org/10.1007/s41981-018-0003-8