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司他夫定的作用與現狀：司他夫定（d4T）是一種有效的抗HIV/AIDS的核苷類化療藥物，1994年被美國FDA批準上市，雖因副作用被WHO建議逐步淘汰，但因其價格低廉，在一些發展中國家仍有使用。

合成方法的改進需求：早期合成方法使用昂貴原料，后續雖開發了以5-甲基尿苷為原料的方法，但存在反應時間長、副產物多、純化繁瑣等問題，而連續流動合成技術可克服傳統批次技術的一些挑戰，在合成復雜化合物和活性藥物成分方面優勢明顯，因此作者設想用該技術高效低成本地合成d4T5。

單步連續流合成：

圖1. 三甲磺酸酯3的連續流動合成

(1) 三甲基磺酸酯化（trimesylation）：5-甲基尿苷2在PTFE盤管反應器中與MsCl在合適堿存在下反應生成三甲基磺酸酯3。實驗發現超聲處理可避免氯化銨沉淀導致的反應器堵塞問題，通過優化反應條件，確定最佳條件為MsCl（4.5當量）、TEA（6當量）、室溫、15秒停留時間，使用DMF和DCM作為溶劑，產物3的分離產率為97%，通量為6.4g/h，此方法比文獻報道的批次法更高效。

圖2. 化合物4的連續流合成

(2) 分子間親核取代：三甲基磺酸酯3（1M）在DMF中與DBU（1當量）反應生成化合物4，通過優化溫度和停留時間，發現120 °C和30秒停留時間為最佳條件，此時化合物4的轉化率為100%（HPLC分析），分離產率為97%，且DBU對反應不可或缺，其他堿在最佳條件下無法得到產物。

圖3. 由三甲磺酸酯3合成5′-苯甲酰-5-甲基尿苷5

(3) 化合物4轉化為5′-苯甲酰基-5-甲基尿苷5：化合物4（1M）在DMF中通過Amberlite IRA 400 - OBz離子交換樹脂填充柱反應器（80 °C，2分鐘停留時間）反應得到化合物5，轉化率為17%，增加停留時間和溫度可提高轉化率，最佳條件為120 °C和8分鐘停留時間，轉化率達100%。此外，還嘗試了從三甲基磺酸酯3原位生成化合物4并轉化為5，發現無DBU時也能得到類似產物5，最佳條件為120 °C和8分鐘停留時間，化合物5的分離產率為97%，通量為24.7 g/h，該方法比文獻報道的更高效。

圖4. 由5′-苯甲酰-5-甲基尿苷5合成化合物6。

(4) 化合物5的2′-溴化反應：化合物5在連續流動中使用AcBr或HBr進行2′-溴化反應生成化合物6，初步研究發現120 °C反應效果較好且溴化劑過量有必要，通過優化反應條件，確定使用AcBr（5當量）在120 °C、5分鐘停留時間為最佳條件，化合物6的分離產率為98%，通量為5.9 g/h，AcBr的溴化效果優于HBr，且過量使用AcBr與文獻報道一致。

圖5. 6 2′,3′-烯烴化生成5′-苯甲酰-d4T

(5) 化合物6的2′,3′-烯基化反應生成：化合物6在加熱的Zn/Celite填充柱反應器中進行2′,3′-烯基化反應生成5′-苯甲酰基-d4T（7），增加溫度可提高反應效果，最佳條件為100 °C和15秒停留時間，化合物7的分離產率為97%，通量為57.2 g/h，比文獻方法更快。

圖6. 5′-苯甲酰-d4T（7）脫保護為司他夫定（d4T, 1）

(6) 5′-苯甲酰基-d4T（7）的脫保護反應生成d4T（1）：5′-苯甲酰基-d4T（7）在連續流動中使用NaOMe進行脫保護反應生成d4T（1），優化停留時間和反應溫度后，最佳條件為120 °C和2分鐘停留時間，化合物1的分離產率為94%，通量為12.6g/h，比文獻方法更高效。

多步連續流動合成工藝：

圖7. 司他夫定(d4T)的多步連續流合成

將上述優化后的各步反應組合成多步連續過程，總停留時間為19.9分鐘，從5-甲基尿苷（2）到d4T（1）的總收率為87%，通量為117mg/h。盡管多步連續流動過程的總停留時間略長于五步單步過程（15.5分鐘），但總收率更高，且避免了中間純化和分離步驟，減少了產品損失，體現了時間經濟性。此外，作者推測在更靈活的流動系統中可進一步縮短總停留時間。

參考文獻：Cloudius R. Sagandira, Faith M. Akwi, Mellisa B. Sagandira, and Paul Watts. Multistep Continuous Flow Synthesis of Stavudine[J]. J. Org. Chem. 2021, 86, 13934?13942 https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01013